Rapamycine het nieuwe levenselixer?
Is rapamycine het nieuwe levenselixer? Ergens diep in ons systeem zit een knop waarmee je het ouder worden kunt vertragen en misschien zelf terugdraaien. Wetenschappers staan op het punt hem in te drukken. De eerste proeven op mensen zijn al begonnen.
MAARTEN KEULEMANS
(Overgenomen uit de Volkskrant)
Het is dus niet een fontein in het mythische Land der Duisternis of een elixer van kwik en zwavel - nee, het is gewoon een pil. Een kleine, donkergele pil met afgeronde hoeken, die op recept verkrijgbaar is en die rapamycine heet. Zo ergens rond uw 65ste zou u hem nemen. Een kuur van een goed halfjaar lang.
Zet u zich maar schrap, dit worden geen leuke maanden. Verwacht darmkrampen, misselijkheid en mondzweren, verwacht urineweginfecties en lusteloosheid. Maar lijdzaam ondergaat u die ongemakken. U doet het tenslotte ergens voor. Want als het halfjaar voorbij is en de bijwerkingen wegvloeien, voelt u zich beter dan u zich in lange tijd voelde. Sterk, vitaal, fit. Alsof u weer in de 30 bent.
En op een bepaalde manier bent u dat ook. Van buiten is het niet direct aan u te zien, maar diep binnenin heeft de pil uw systeem gereset. Weefsels die aan het einde van hun latijn leken, werken opeens weer soepeler. Reparatiemechanismen die piepten en kierden, draaien weer als een zonnetje. En dat voelt u. U kunt er weer tegenaan. Met een beetje geluk toch snel alweer een decennium of zes, zeven. Tot u zo'n 130 jaar bent.
Matt Kaeberlein lacht als je hem voorhoudt wat zijn nieuwste muizenexperiment, vorige maand gepubliceerd in eLife, zou betekenen als je het om denkt naar de mens. Want een korte, stevige kuur met rapamycine op middelbare leeftijd, dat is wat de verouderingsbioloog van de universiteit van Washington zijn muizen gaf. Waarna de dieren tot wel 60 procent ouder dan gemiddeld werden.
'Het zou een strategie kunnen zijn', vertelt hij via Skype. 'De bijwerkingen zijn onplezierig, maar ook weer niet zó erg. En middelen als rapamycine hebben de beste kaarten.' De studie van Kaeberlein staat niet op zichzelf.
Verjongingspil
De afgelopen maanden is er opeens van alles gaande in het wonderlijke wereldje van de verjongingsmedicijnen. In New York begon onlangs 's werelds eerste proef waarbij een verjongingspil wordt uitgeprobeerd op 3.000 60-plussers. Een wereldprimeur, want de allereerste studie op mensen waarbij ouderdom hardop een 'ziekte' wordt genoemd.
Nog twee patiëntenproeven, met weer een ander middel, wachten op goedkeuring. Daaromheen klinken aanhoudende wonderverhalen uit het proefdierlaboratorium: doodnormale muizen die opeens stokoud worden, wormpjes die de sterfelijkheid van zich lijken af te schudden, zelfs apen op wie de zeis van magere hein afketst tot ze, in mensenjaren gerekend, de 100 dik zijn gepasseerd.
'Iedereen is hier ontzettend enthousiast over', schetst hoogleraar gerontologie Andrea Maier, na afloop van een Amsterdams symposium over veroudering. 'Er is in dit veld opeens van alles in beweging gekomen', signaleert ook Cor Calkhoven van het Europees instituut voor verouderingsbiologie Eriba in Groningen. 'We maken momenteel de stap van diermodel naar de mens', zegt hoogleraar moleculaire genetica Jan Hoeijmakers (Erasmus MC). 'Dat is echt nieuw.'
Levenselixer
Er is nog een markant verschil: de nieuwe levenselixers vloeien zowaar voort uit serieus, academisch onderzoek. 'De trend', schetst Maier, 'is dat we willen uitvinden of medicijnen die we al hebben, óók levensverlenging kunnen bereiken. In een andere dosering, of met een ander gebruik.'
Metformine
Neem metformine, het middel uit de proef met de New Yorkse senioren. Het is eigenlijk een diabetesmedicijn. Totdat onderzoekers van de universiteit van Cardiff twee jaar geleden een rare bijwerking ontdekten. In vijf jaar tijd waren er onder de metformine-gebruikers 15% mínder mensen gestorven dan in een gezonde controlegroep. Terwijl dit toch chronisch zieke diabetici waren, die eigenlijk juist korter horen te leven.
'Zeer opwindend', vindt Maier. 'Ik ben ontzettend benieuwd wat er uit die metforminestudie gaat komen.' En dan moeten de klappers nog komen, verwachten kenners. 'Ik zie metformine als een nuttig begin', zegt Kaeberlein. 'Alles wijst erop dat rapamycine beter werkt.'
In Groningen is Calkhoven dat met hem eens. 'We zien aan alle kanten aanwijzingen dat er stoffen zijn met een nog veel groter effect op de levensduur dan metformine.' Geritsel: 'Hier, ik kreeg net weer een nieuwe studie binnen over een stof die het metabolisme ten goede zou veranderen. Withaferine. Ik had er nog nooit van gehoord.'
Ouderdom is een veelkoppig monster. Naarmate de jaren vorderen, slaat de slijtage immers toe op duizend-en-een manieren. Cellen en weefsels verwerken hun afval niet meer goed. Het immuunsysteem verzwakt waardoor overal zeurende ontstekingen opduiken.
De reparatie van het DNA loopt spaak. En uiteindelijk zit je met een lijf vol pijntjes, kwaaltjes en rimpels - tot de boel volledig ontspoort en de gevreesde ouderdomsziekten zich aandienen: kanker, hartkwalen, broze botten, dementie.
Maar al in 1934 ontdekte de Amerikaanse gerontoloog Clive McKay dat er een manier is om die cascade van processen en procesjes te remmen. Geef proefdieren extreem weinig calorieën te eten, toonde hij aan, en ze kunnen tot wel driekwart ouder worden.
De versnelling wordt dan teruggeschakeld, cellen gaan in de onderhoudsstand, weefsels gaan in de sportmodus: rijk zijn de metaforen die verouderingsexperts gebruiken om het effect van 'calorische restrictie' te duiden.
'Wij noemen het de overlevingsmodus', zegt Hoeijmakers. 'Je lichaam schakelt om naar: meer energie in onderhoud steken, en minder in groei. Met een gezondere staat als gevolg.' Het mooiste is dat het mechanisme universeel is: van gistcellen tot muizen, en van wormen tot apen. 'Er is geen enkele reden om te denken dat dit bij de mens anders zou zijn', zegt Hoeijmakers.
Metformine
Afvallen
Jammer alleen dat je er zo'n honger van krijgt. Want daar zit de keerzijde: extreem diëten is een hoge prijs voor een gezonde oude dag. Of wacht. Wie weet kun je het systeem saboteren, door ergens diep in de chemische soep in onze cellen een paar draadjes anders aan te sluiten.
Een enzym blokkeren hier, een biochemische kettingreactie aanzwengelen daar. Net zo lang tot het lichaam spontaan in de spaarstand schiet, terwijl u gewoon blijft eten wat u eet. Ziedaar de weg die het vakgebied is ingeslagen.
Eerst met genetisch veranderde proefdieren, om uit te vogelen welke biochemische draadjes je eigenlijk moet hebben. Daarna met medicijnen, die die draadjes van binnen anders op elkaar moeten aansluiten. En nu dus met mensen van vlees en bloed, om te zien of het ook bij hen werkt.
Minder ziektejaren aan het eind van je leven
'Het gaat ons niet zozeer om langer leven op zichzelf', zegt medisch bioloog Riekelt Houtkooper van het AMC in Amsterdam. 'Het gaat ons om: minder ziektejaren aan het eind van het leven. En door de genetica is duidelijk geworden dat het met relatief simpele interventies mogelijk moet zijn veroudering tegen te gaan en zo alle ouderdomsziekten tegelijk aan te pakken.'
Interventíés, in meervoud. Want dat er meerdere wegen naar de bron van eeuwige jeugd leiden, dat staat inmiddels wel vast. 'De natuur heeft allerlei mechanismen in stelling gebracht om de kans op overleving bij voedseltekort te vergroten', zegt Hoeijmakers. 'Als er al een hoofdschakelaar is, hebben we die nog niet gevonden. Maar het lijkt er wel op dat stoffen als metformine en rapamycine in elk geval delen van het mechanisme in gang zetten.'
Nederland Slank is opgericht met als doel mensen te begeleiden naar een gezonde levensstijl, zowel fysiek als mentaal. We willen mensen helpen bij het bereiken en behouden van een gezond gewicht. Ons streven is om zoveel mogelijk mensen te inspireren om hun welzijn te verbeteren en de beste versie van zichzelf te worden.
Het levenselixer Rapamycine
Een onverwacht levenselixer, dat rapamycine. Het middel werd ooit binnengehaald als antibioticum, en wordt tegenwoordig soms voorgeschreven aan transplantatie-patiënten, omdat het de afweer remt. Het heeft forse bijwerkingen.
Maar het haakt wél aan op een eiwit genaamd 'mTOR', een belangrijke sensor van voedingsstoffen in de cel. Verstoor mTOR, en de cel bespeurt voedseltekort en zet de spaarstand aan, is het idee. 'Rapamycine zet cellen in de onderhoudsmodus', zegt Calkhoven.
'De aanmaak van nieuwe eiwitten vertraagt, het opruimen van rommel versnelt.' Een grote schoonmaak, dus eigenlijk, vergelijkbaar met het opschonen van de pc om hem sneller te maken. 'Je draait de klok in die cellen een beetje terug', zegt Calkhoven.
En inderdaad. Toen David Harrison van het vermaarde muizenonderzoekscentrum Jackson Laboratory in Maine en collega's in 2009 rapamycine in lage dosering toedienden aan muizen, bleek dat de dieren zo'n 15 procent langer leefden. En dat niet alleen, ontdekte Harrison door wonderlijk toeval.
Doordat het met rapamycine aangelengde muizenvoer niet op tijd kon worden geleverd, waren de muizen al op gevorderde leeftijd toen het experiment eindelijk kon beginnen: een jaar of 60, in mensenleeftijd. En tóch werkte het. 'Dat was echt een openbaring', zegt Kaeberlein. 'Het geeft aan dat het ook zin kan hebben om later in het leven rapamycine te nemen.'
Rapamycine voor de mens
Aanwijzingen dat rapamycine bij de mens iets uithaalt, zijn er intussen ook. Nadat ziekenhuisarts Joan Mannick van Novartis het middel enkele weken lang had toegediend aan 218 ouderen, bleek een griepprik veel beter bij hen aan te slaan. Een teken dat rapamycine hun immuunsysteem een oppepper had gegeven.
'Het grote probleem zijn de bijwerkingen', zegt Maier. 'Maar dit soort studies laat zien dat de middelen die we hebben, misschien ook werken in lagere dosering.' De groep van Calkhoven is alweer een andere stof op het spoor.
Eveneens een bestaand medicijn, zegt Calkhoven, en nee, details kan hij nog niet prijsgeven, een patentaanvraag en een vakpublicatie zijn nog in de maak. 'We zitten in een erg vroege fase, maar het is een stof die mogelijk calorische restrictie nabootst, zónder mTOR', wil hij wel kwijt.
'Dat zou betekenen dat het wellicht mogelijk is om hetzelfde effect te boeken als rapamycine, maar dan zonder rapamycine.' Pas wel op: dit veld is berucht om zijn vele hypes en spectaculair uit elkaar spattende zeepbellen.
Resveratrol
Nog vorig jaar ging het lelijk mis met resveratrol, de vermeende wonderstof uit bosbes en rode wijn. Het molecuul leek, surfend op een vloedgolf van jubelende nieuwskoppen, zowaar in staat muizen tot op hoogbejaarde leeftijd fit en kwiek te houden, waarschijnlijk omdat het een familie heilzame enzymen activeert, de 'sirtuïnen'. Totdat farmaceut GlaxoSmithKline de startup die het allemaal had ontdekt voor 720 miljoen dollar opkocht.
Laboratoriumproeven bleken niet repliceerbaar, een van de hoofdonderzoekers bleek resultaten te hebben verzonnen, en vorig jaar trok GSK mopperend de stekker uit het bedrijf. In het spiegelpaleis van de eeuwige jeugd weet je nooit helemaal zeker wat een illusie is en wat echt.
Rapamycine bijwerkingen
Addertje onder het gras bij rapamycine, zegt Houtkooper, is misschien dat het een immuunonderdrukker is. 'En die muizen waarop het nu wordt getest, leven in een steriele, ziektevrije omgeving. Ik heb geen idee wat er straks gebeurt als je het in de gewone buitenwereld probeert.'
Nog zo'n vorm van gezichtsbedrog: de muizen waarop middelen als rapamycine worden getest, zijn doorgaans genetisch nagenoeg aan elkaar identieke 'black-six'-muizen. In de echte wereld zit dat natuurlijk anders. Bij een minder mediageniek experiment dienden onderzoekers rapamycine toe aan veertig verschillende muizenstammen: bij slechts de helft werkte het middel levensverlengend. 'Sommige muizen leefden zelfs kórter', vertelt Calkhoven.
'Dat duidt erop dat de effecten sterk kunnen verschillen per persoon, en afhangen van je genetische constitutie, de dosering en de timing.' Ook Hoeijmakers moet het nog zien. Dat rare middel, met die bijwerkingen. 'Of rapamycine nou dé oplossing is, geloof ik niet direct. Maar het lijkt wel vrij sterk in het tegengaan van kanker. Dan heb je toch weer winst geboekt.'
Anti-verouderingsmiddelen
In Amsterdam vertelt Houtkooper over experimenten met wormpjes, waarbij verschillende anti-verouderingsmiddelen elkaar bleken te versterken. 'Een synergetisch effect: 20 procent levensverlenging met het ene middel, nog eens tientallen procenten met het ander. Ik denk dat dat de kant is die we opgaan.'
Kaeberlein is intussen een reeks rapamycineproeven begonnen op gezinshonden, van burgers die zich opgaven voor een 'Dog Aging Project' dat hij heeft opgezet. 'Als je huisdieren langer kunt laten leven, zal dat helpen burgers te overtuigen dat we dit ook bij de mens moeten proberen', vertelt Kaeberlein, die in de VS al werd binnengehaald als 'de man die uw hond eeuwig wil laten leven'.
De resultaten na een eerste, korte proef op 24 honden stemmen hoopvol: bij sommige dieren leek de hartfunctie iets verbeterd. 'Ik zou niet meteen beweren dat we vertraging in veroudering hebben bereikt', haast hij te zeggen. 'Maar het is bemoedigend dat we dezelfde gunstige patronen zien als bij muizen.'
Nederland Slank is opgericht met als doel mensen te begeleiden naar een gezonde levensstijl, zowel fysiek als mentaal. We willen mensen helpen bij het bereiken en behouden van een gezond gewicht. Ons streven is om zoveel mogelijk mensen te inspireren om hun welzijn te verbeteren en de beste versie van zichzelf te worden.
"Zo leefden we nog lang en gelukkig. Tot we 100 zijn? 120, 130 misschien?"
Kaeberlein vertelt over Ike, een proefmuis die na zijn rapamycinekuur zo lang bleef leven dat ze hem maar een naam gaven. Daar zat hij dan, eenzame kleine muis, de laatste overlevende van zijn generatie, week na week na week. Tot hij rond de 1.400 dagen oud dan toch eindelijk het loodje legde: als je het losjes omrekent naar mensenjaren, zo'n 140 jaar oud.
Dat is geen garantie, een mens is immers geen muis, benadrukt Kaeberlein. 'Maar verrassend vonden we het wel. We hadden geen idee dat Ike zo lang zou leven. En in de literatuur konden we geen muis op een normaal dieet vinden die langer leefde. Dat ondersteunt het idee dat er aanzienlijke rek zit in de maximaal haalbare levensspanne.'
Rapamycine
Het spraakmakende middel rapamycine dankt zijn naam aan Paaseiland, Rapa Nui. In de jaren zeventig werd het geïsoleerd uit bodembacteriën afkomstig van het eiland, die de stof afscheidden. Het middel werd aanvankelijk getest als antibioticum tegen schimmels: vandaar 'mycine', vast achtervoegsel van de zogeheten macrolide antibiotica.
Eet je oud
Niet pillen, maar voeding op maat. Dat is volgens diverse Nederlandse experts de sleutel voor een langer leven die écht binnenhandbereik ligt. 'En dan heb ik het niet over dieetgoeroes of zo', zegt Cor Calkhoven (UMC Groningen). 'Maar over experimenten waarbij de voedingssamenstelling gericht wordt veranderd. Daar komen momenteel interessante resultaten uit.'
Zo blijkt uit sommige proeven op cellen, wormen en muizen Dat tijdelijk vasten, minder dierlijke eiwitten en meer van bepaalde vitaminen de leeftijd aanzienlijk opkrikt. 'Wat beschermt en wat bevordert de veroudering?
Onze kennis daarover is nog heel beperkt', zegt hoogleraar moleculaire genetica Jan Hoeijmakers (Erasmus MC). 'Met voedingsprofielen is nog veel winst te boeken.' Hoeijmakers denkt ook aan korte, gerichte ingrepen. Bijvoorbeeld rond een operatie of chemokuur. 'Intuïtief denk je: vooraf goed eten.
Maar het lijkt erop dat het verstandiger is om dat juist níét te doen. Je lichaam gaat dan in de onderhoudsstand die we kennen van calorische restrictie, en is veel beter in staat zich te verdedigen en te herstellen.'
Levenselixers?
Rapamycine
(merknaam Sirolimus)
Mogelijke winst: tientallen jaren
Hipste vogel onder de verjongingsmiddelen. Ruimt rommel op in cellen, en laat muizen 15 tot zelfs 60 procent langer leven. Groot obstakel zijn de bijwerkingen. Verwante stoffen ('rapalogen') zijn onder meer het kankermedicijn everolimus en deforolimus.
Metformine
Mogelijke winst: jaren
Diabetesmedicijn dat enige levensverlenging als bijwerking heeft, zo kwam in 2014 bij toeval aan het licht: bij muizen zo'n 5 procent, bij de mens misschien wat meer. Het middel zet een enzym aan dat een lage energiestand signaleert, waarna het lichaam de glucoseverbranding opvoert.
Nicotinamide riboside
Mogelijke winst: onbekend
In melk voorkomende vorm van vitamine B3 die bij muizen verschijnselen geeft van celverjonging. Wordt in het lichaam omgezet in de stof NAD, een van de schakels in de energiehuishouding. Hoewel er bij de mens nog geen werking is aangetoond, is nicotinamide riboside (NR) al wel te koop, voor zo'n 45 euro per maand.
Dasatinib
(merknaam Sprycel)
Mogelijke winst: onbekend
Leukemiemedicijn dat senescente cellen opruimt, 'oude' cellen die niet meer delen maar wel schadelijke afvalstoffen afscheiden. In een vorige maand gepubliceerde studie leverde dat in combinatie met het hooikoortsmiddel quercetine muizen 'jongere' hartvaatstelsels op.
Aspirine, statines, ontstekingsremmers
Mogelijke winst: betwist
Kunnen in kleine hoeveelheden bloedklontering tegengaan, het cholesterol op orde houden en sluimerende ontstekingen dempen. Maar omstreden zijn de effecten wel. Zo leerde een recente overzichtsstudie van negen onderzoeken naar aspirine in Archives of Internal Medicine dat de gezondheidswinst 'bescheiden' is en wordt opgeheven door het iets verhoogde risico op bloedingen.
